Una toxina, posible causa de la epidemia de cáncer colorrectal en jóvenes

El hallazgo, publicado en la revista 'Nature', revela que ciertos tumores colorrectales en pacientes jóvenes presentan un patrón de mutaciones muy específico, vinculado a una toxina bacteriana llamada colibactina, producida por cepas concretas de la bacteria Escherichia coli (E. coli).

El cáncer colorrectal se considera una enfermedad asociada al envejecimiento, pero su incidencia en adultos menores de 50 años se ha duplicado aproximadamente cada década en los últimos 20 años, en diversos países de todo el mundo.

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Este proyecto internacional en el que colaboran la Universidad de California en San Diego (EE.UU.), el Wellcome Sanger Institute (Reino Unido) y la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud sugiere que la exposición durante la niñez a esta toxina bacteriana podría estar desencadenando una epidemia de cáncer colorrectal entre los jóvenes.

«La idea original era estudiar las diferencias genómicas entre tumores de colon de países con distintas tasas de incidencia: Argentina, Brasil, Colombia, Rusia, Tailandia… Y aunque esperábamos diferencias, lo más sorprendente fue encontrar un patrón mutacional único en los casos jóvenes», explica a ABC Salud el primer autor del estudio, Marcos Díaz Gay, actualmente en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Aunque el cáncer colorrectal ha sido históricamente más frecuente a partir de los 50 años, en las últimas dos décadas se ha detectado un incremento sostenido en personas más jóvenes, en muchos casos sin antecedentes familiares ni factores de riesgo conocidos. Este nuevo estudio sugiere que la exposición temprana a colibactina podría ser una de las causas subyacentes.

«El tipo de mutaciones que provoca esta toxina ya se había identificado en estudios previos con células sanas del colon. Se sabe que estas alteraciones se fijan en el ADN durante la infancia, probablemente antes de los 10 años, y permanecen latentes hasta que, años después, podrían dar lugar a un tumor», señala el investigador.

La colibactina es producida por un subconjunto de bacterias E. coli presentes en la microbiota intestinal. Sin embargo, no todas las cepas son iguales ni tienen esta capacidad mutagénica.

Por eso, uno de los grandes interrogantes que plantea este hallazgo es cómo y cuándo las personas entran en contacto con estas bacterias portadoras de colibactina.

«Estamos empezando a investigar cómo se transmite: si tiene relación con la dieta, el uso de antibióticos, factores ambientales o incluso cambios médicos recientes que también pueden alterar la microbiota en edades tempranas», apunta Díaz Gay.

Los autores analizaron 981 genomas de pacientes con cáncer colorrectal de 11 países. Los resultados muestran que la colibactina deja tras de sí patrones específicos de mutaciones del ADN, patrones identificables como auténticas 'firmas mutacionales'.

Esas firmas son 3,3 veces más frecuentes en los adultos menores de 40 años que en los diagnosticados después de los 70 años. En general, las firmas de la colibactina son especialmente prevalentes en países con alta incidencia de cáncer colorrectal en jóvenes.

«Estas firmas mutacionales son una especie de registro histórico en el genoma», afirma Ludmil Alexandrov, de la Universidad de California en San Diego y autor principal de estudio. «Apuntan a que la exposición a la colibactina en etapas tempranas de la vida promueve el cáncer colorrectal de aparición precoz».

Según sus resultados, los efectos nocivos de la colibactina empiezan pronto. Las mutaciones asociadas a la colibactina surgen en una fase temprana del desarrollo tumoral, lo que coincide con estudios previos que muestran que tales mutaciones se producen en los primeros 10 años de vida.

«Si una persona adquiere una de estas mutaciones impulsoras a los 10 años -explica Alexandrov-, podría adelantarse décadas en el desarrollo del cáncer colorrectal y padecerlo a los 40 años en lugar de a los 60».

Además, el estudio identificó otros patrones mutacionales particulares según la región geográfica, lo que sugiere exposiciones locales a distintos factores ambientales o microbianos que aún están por descubrir.

Los investigadores destacan que el descubrimiento podría tener implicaciones importantes para la prevención del cáncer colorrectal. «Si se confirma que ciertas exposiciones en la infancia dejan una huella genética que puede dar lugar a un tumor décadas después, se abre la puerta a estrategias preventivas completamente nuevas: desde modificar la microbiota, usar probióticos, cambiar hábitos alimenticios o incluso desarrollar vacunas», indican.

Sin embargo, aún hay muchas preguntas por responder. «A día de hoy, no podemos identificar a los portadores de este patrón de mutación hasta que se desarrolla el tumor, pero si logramos detectarlo antes, podríamos anticiparnos muchos años al diagnóstico del cáncer», reconoce Díaz Gay.

La investigación halla también que hay ciertas firmas mutacionales especialmente frecuentes en cánceres colorrectales de algunos países, en particular Argentina, Brasil, Colombia, Rusia y Tailandia. Esto sugiere que la exposición ambiental local también puede contribuir al cáncer, aunque se desconoce aún a qué factores.

Alexandrov señala además el cambio conceptual que suponen estos resultados: muchos cánceres pueden tener su origen en exposiciones ambientales o microbianas en los primeros años de vida, mucho antes del diagnóstico. «Esto cambia nuestra forma de pensar sobre el cáncer. No se trata solo de lo que ocurre en la edad adulta, sino también en la primera década de vida, quizá incluso en los primeros años».

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Los autores esbozan las preguntas que querrían abordar en las siguientes fases de esta investigación: ¿Cómo se exponen los niños a las bacterias productoras de colibactina y qué se puede hacer para prevenir o mitigar esa exposición? ¿Hay dietas o estilos de vida más propicios a la producción de colibactina? ¿Cómo pueden las personas averiguar si ya tienen estas mutaciones?

Ya se estudia si el uso de probióticos podría eliminar de forma segura las cepas bacterianas nocivas, y se están desarrollando pruebas de detección precoz que analicen muestras de heces en busca de mutaciones relacionadas con la colibactina.

Actualmente, en países como España, los programas de cribado de cáncer colorrectal mediante test de sangre oculta en heces están dirigidos a mayores de 50 años. De hecho, la incidencia está disminuyendo en ese grupo de edad gracias al cribado, «pero en los jóvenes no se hace porque aún no se considera una población de riesgo», reconoce Díaz Gay.

El grupo de Genómica Digital del CNIO que dirige Díaz Gay trabaja en el desarrollo de algoritmos de inteligencia artificial que analicen de forma eficiente los genomas tumorales y detecten patrones como los descubiertos en este estudio.

«Aunque hemos utilizado datos de secuenciación completa del genoma, que son excelentes para investigación, son poco viables en la práctica clínica actual por su coste. Nuestro objetivo es adaptar estos algoritmos para trabajar con secuenciaciones más parciales, como el exoma o paneles dirigidos, que sí se usan en hospitales», explica el investigador del CNIO.

Para Díaz Gay el nuevo estudio «apoya la hipótesis de que las bacterias productoras de colibactina podrían estar colonizando silenciosamente el colon de niños y niñas, iniciando cambios moleculares en su ADN y preparando el terreno para el cáncer colorrectal mucho antes de que la aparición de síntomas. Destaca no obstante la necesidad de seguir investigando para «establecer la causalidad».